Toll-like Rezeptoren und chronischer Schmerz
Einleitung
Der Text beschäftigt sich mit präklinischen Studien, die die angeborene Immunsignalgebung als einen wesentlichen Mechanismus für anhaltende Schmerzen identifiziert haben. Dabei spielen Rezeptoren und Effektoren des angeborenen Immunsystems, die eine begrenzte Anzahl invarianter molekularer Muster erkennen, eine wichtige Rolle. Diese Rezeptoren werden als Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) bezeichnet. Sie gehören zur Familie der Toll-like Rezeptoren (TLRs), die als erste PRRs identifiziert wurden und essentielle Beiträge zur angeborenen Immunsignalgebung leisten. TLRs wurden zunächst bei der Fruchtfliege Drosophila melanogaster entdeckt und später auch beim Menschen als Regulatoren der Immunantwort identifiziert. Insgesamt wurden 13 TLRs zwischen Mensch und Nagetieren identifiziert.
Neben ihrer Rolle als Immunrezeptoren für pathogene Eindringlinge gibt es auch Hinweise darauf, dass sie wichtige Sensoren für sterile Zellschäden sind. Über inflammatorische Signale können Sie die nocizeptive Verarbeitung koordinieren. Es wir ein Rahmen für den Beitrag der TLR-Signalgebung und der Neuro-Immun-Kommunikation zur Entstehung anhaltender Schmerzen skizziert. Das Verständnis der einzigartigen und gemeinsamen Beiträge von TLRs zur Entwicklung und Aufrechterhaltung anhaltender Schmerzen könnte vielversprechende Möglichkeiten zur Verbesserung der Schmerztherapie aufzeigen.
Neurobiologische Übersicht
Akuter Schmerz ist schützend und adaptiv und dient dazu, das Organismus vor Gefahren zu warnen und die Verletzungsstelle während der Heilung zu schützen. Diese schmerzhaften Reize werden zunächst von einer Vielzahl von Ionenkanälen und G-Protein-gekoppelten Rezeptoren transduziert, die an peripheren Nocizeptor-Terminals exprimiert werden. Das Aktionspotential wird entlang dieser Nocizeptor-Neuronen geleitet und über Neurotransmitter und Neuropeptide an zentralen Synapsen weitergeleitet. Dort werden sie in ein komplexes Netzwerk von Nocizeptor-Projektionsneuronen im Rückenmark und in den dorsalen Hörnern des Hirnstamms erregen können. Diese Nocizeptive Signale können im Rückenmark durch Aktivierung lokaler hemmender Interneuronen, die γ-Aminobuttersäure (GABA) oder Glycin produzieren, unterdrückt werden. Über absteigende serotonerge und noradrenerge Projektionen vom Hirnstamm zum Rückenmark. Solche modulatorischen Wege beeinflussen die Reaktion auf und die Wahrnehmung von Schmerzen.
Schmerzen können jedoch auch weit über die Auflösung der ursprünglichen Verletzung hinaus andauern. Als Folge einer anhaltenden Entzündung (z.B. rheumatoide Arthritis) oder nach Schädigung des Nervensystems (neuropathischer Schmerz). Neuropathische und dysfunktionale Schmerzen werden als Folge von verstärkten sensorischen Signalen im peripheren und zentralen Nervensystem angesehen. Die zugrunde liegenden Mechanismen dieser Sensibilisierung wurden ausführlich untersucht. Dabei wurde gezeigt, dass sie nicht nur durch direkte neuronale Kommunikation, sondern auch durch Wechselwirkungen zwischen Neuronen und nicht-neuronalen Zellen wie Gliazellen, Leukozyten und Keratinozyten angetrieben werden.
Neuroimmuner Beitrag zur Sensibilisierung
Der Text beschreibt die neuroimmune Beitrag zur Sensibilisierung, die anhaltenden Schmerzen zugrunde liegt. Durch Hochschwellenaktivität oder Schädigung von Nervenzellen der ersten Ordnung werden infiltrierende Immunzellen und ansässige nicht-neuronale Zellen an peripheren Nocizeptor-Terminals, in den dorsalen Wurzelganglien (DRG) mit den Zellkörpern sensorischer Neuronen und im Rückenmarksdorsalhorn aktiviert. Eine Folge dieser Aktivierung nicht-neuronaler Zellen ist die Freisetzung von Immunmediatoren. Diese werden durch Neuromodulation und dysfunktionale synaptische Plastizität die periphere und zentrale Sensibilisierung fördern. Beispielsweise fördern proinflammatorische Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF) und IL-1β sowie nitroxidative Spezies die exzitatorische Neurotransmission.
Die Homöostase von Glutamat wird ebenfalls durch diese Mediatoren beeinträchtigt. Diese induzieren eine Herunterregulierung und posttranslationale Modifikationen von Glutamat-Transportern und Glutaminsynthetasen. Diese immunabgeleiteten Moleküle, zusammen mit Wachstumsfaktoren wie dem brain-derived neurotrophic factor (BDNF), fördern die Neuroexitabilität in Schmerzbahnen weiter, indem sie die GABAergische und glyzinergische Kontrolle enthemmen. Zusätzlich zu ausgeschütteten Faktoren können nicht-neuronale Zellen im Rückenmark, insbesondere Mikroglia, synaptische Elemente durch Phagozytose von neuronalen Strukturen formen, was das Gleichgewicht zwischen exzitatorischer und inhibitorischer Neurotransmission durch übermäßiges Zurückschneiden GABAerger Terminalen weiter stört.
Schädliche Einwirkungen führen zur Freisetzung einer Vielzahl von neuronalen Mediatoren wie Adenosintriphosphat (ATP), Chemokin (C-C Motiv) Ligand 2 (CCL2), CCL21, Neuregulin-1 und Koloniestimulierendem Faktor 1 (CSF-1). Diese können nicht-neuronale Zellen wie Gliazellen über ihre kognaten Rezeptoren aktivieren können. Toll-like Rezeptor-Signalisierung hat sich auch als ein wichtiger Weg erwiesen, der die Aktivierung sowohl neuronaler als auch nicht-neuronaler Zellen nach Verletzung und Infektion/Entzündung vermittelt. Es werden die verantwortlichen Rezeptor-Subtypen, ihre endogenen Liganden, die nach Verletzung freigesetzt werden, und die zellulären Signalwege diskutiert. Diese könnten für die Produktion von löslichen Faktoren verantwortlich sind, die anhaltende Schmerzen vermitteln.
Toll-like Rezeptoren, Mustererkennung nach Gewebeschäden
Abgesehen von der Erkennung von Pathogenen fungieren Toll-like Rezeptoren (TLRs) auch dazu, molekulare Muster von Liganden zu erkennen. Die mit zellulärem Stress, Gewebeschäden oder Zelltod verbunden sind. Diese schädlichen endogenen Liganden werden als „damage-associated molecular patterns“ (DAMPs; auch als Alarmins bekannt) bezeichnet. Sie umfassen eine breite Palette strukturell verschiedener endogener Verbindungen. Viele der als potenzielle TLR-Liganden identifizierten DAMPs sind Moleküle, die normalerweise in intrazellulären Kompartimenten eingeschlossen sind, aber während von Stress oder Gewebeschäden in das extrazelluläre Milieu gelangen. Darunter Hitzeschockproteine (HSPs), High-Mobility-Group-Box-Protein 1 (HMGB1), S100-Proteine, Nukleinsäuren und Histone, unter vielen anderen.
Darüber hinaus produzieren der Abbau der extrazellulären Matrix durch die Verletzung oder die sekretionsbedingte Freisetzung von Proteasen im Zusammenhang mit der Verletzung mehrere DAMPs, die von TLRs erkannt werden, darunter Hyaluronsäure, Fibrinogen, Tenascin-C und Biglycan. Auch die Oxidation von Lipiden aus Zellmembranen kann als DAMP-Signalisierungsmoleküle fungieren. Es gibt zunehmende Hinweise darauf, dass die durch DAMPs vermittelte Aktivierung von TLRs an der Initiierung der sterilen Entzündungsreaktion auf Gewebeschäden beteiligt ist. Diese kann auch ohne das Eindringen von Pathogenen auftreten. Das Verständnis der TLR-Erkennung von DAMPs ist besonders relevant für viele Hypothesen bezüglich neuroimmuner Mechanismen der Nozizeption. Fast immer gibt es irgendeinen mechanische, chemische oder immunologische Verletzung vor dem Auftreten anhaltender Schmerzen.
TLR-Adapter- und Zubehörproteine
Ein Großteil der pleiotropen Auswirkungen der TLR-Signalgebung hängt mit der Vielfalt der an der Liganderkennung beteiligten Kofaktoren zusammen. Die vielen Studien, die eine Assoziation dieser Adapter- und Zubehörproteine mit einem Aspekt der Nokizeption aufgedeckt haben, legen nahe, dass TLR-Signalmechanismen zur anhaltenden Schmerzen beitragen. Zum Beispiel verstärkt das Zubehörprotein CD14 signifikant die TLR4-Erkennung von LPS, ist jedoch auch am TLR2-TLR6-Heterodimer und endosomalen TLR3, TLR7 und TLR9 beteiligt. CD14 kann auch zum neuropathischen Schmerz beitragen. Bei CD14-defizienten Mäusen, die eine L5-Nerven-Transection erhielten, waren sowohl die mechanische Allodynie als auch die thermische Hypersensitivität im Vergleich zu verletzten Wildtyp-Mäusen reduziert. Plasmafibronectin, ein DAMP, dem parenchymale Mikroglia nach vaskulären Schäden ausgesetzt sind, induziert eine robuste Zytokinreaktion (CCL2 und CXCL1) in Mauszellen auf eine Weise, die CD14 erfordert.
Die genetische Deletion von Cd14 dämpfte ähnlich die Aktivierung von Mikroglia. Die Rekrutierung von Monozyten nach in vivo ZNS-Injektion von Fibronectin oder nach ZNS-Trauma und ischämischem Schlaganfall. Das Adapterprotein MyD88 ist für nahezu alle TLR-vermittelten Signalwege unerlässlich. CCI erhöht MyD88 in Nokizeptionswegen, einschließlich DRG und dorsalem Horn, sowie nachgeschaltete phosphorylierte NF-κB, phosphorylierte ERK und IL-1β. Die intrathekale Verabreichung eines MyD88-Homodimerisierungs-Inhibitorpeptids war ausreichend, um sowohl die mechanische Allodynie als auch die thermische Hyperalgesie zu dämpfen. Die bedingte Deletion von Myd88 in Nav1.8-ausdrückenden Sensorneuronen mit kleinen Fasern veränderte neuropathischen und entzündlichen Schmerz, während basaler Schmerz und akuter entzündlicher Schmerz unbeeinflusst blieben. Diese Daten unterstützen die Rolle von TLRs bei anhaltenden Schmerzen, sowohl in neuronalen als auch in nicht-neuronalen Zellen.
Rolle der TLRs bei der opioiden Analgesie
Die erweitere Vorstellung von TLRs als Sensoren für Schäden oder fremde Verbindungen (d.h. Xenobiotika) hat Forscher dazu ermutigt, das Ausmaß zu betrachten, in dem TLRs xenobiotikabezogene molekulare Muster (XAMPs) aufnehmen können. Das heißt, molekulare Motive nicht pathogener, nicht eigener Herkunft. Morphium signalisiert beispielsweise wie andere Opioide an Rezeptoren, die von endogenen Verbindungen genutzt werden (z.B. an μ-Opioidrezeptoren). Die chemische Struktur und Signalungskinetik klinisch relevanter Opioidmedikamente unterscheiden sich von ihren endogenen Gegenstücken.
Es gibt tatsächlich Hinweise darauf, dass Morphium und andere Opioide teilweise neuroinflammatorische Reaktionen hervorrufen. Die teilweise über die gliale Expression von TLR4 vermittelt werden. Die Implikation des TLR-Engagements als Reaktion auf Opioide ist paradoxale Hyperalgesie – das heißt, eine erhöhte Empfindlichkeit für Schmerzen nach Opioidexposition. Die Mechanismen, die die morphiuminduzierte nozizeptive Sensibilisierung diktierten, wurden kürzlich beschrieben und umfassen TLR4 und seine Signalübertragung durch NLRP3-Inflammasomen in Mikroglia. Dies ist von besonderem klinischem Interesse angesichts der weit verbreiteten Verwendung verschreibungspflichtiger Opioide zur Behandlung akuter und chronischer Schmerzen.
Chemotherapie
Die durch Chemotherapie verursachte periphere Neuropathie (CIPN) ist eine ernste unerwünschte Nebenwirkung im Zusammenhang mit den zytotoxischen Wirkungen von Chemotherapeutika. Sie ist durch eine Vielzahl von Symptomen gekennzeichnet, am häufigsten durch Parästhesien, Dysästhesien, Allodynie oder Hyperalgesie in den Händen und Füßen, die lange nach Absetzen der Behandlung bestehen bleiben können. Die genauen Mechanismen, die zu CIPN führen, sind noch ein aktiver Forschungsbereich, aber es gibt mittlerweile Hinweise aus verschiedenen Quellen, dass einige Klassen von Chemotherapeutika direkt mit TLR-Komplexen interagieren können, was teilweise zu den schmerzhaften Folgen von CIPN beitragen könnte.
Paclitaxel ist ein weit verbreitetes Chemotherapeutikum mit antikanzerösen Eigenschaften, da es die zellulären Mikrotubuli stabilisiert. Aber wiederholte Verabreichung führt zu schmerzhafter peripherer Neuropathie. Die Beobachtung, dass die Behandlung mit Paclitaxel der proinflammatorischen Reaktion auf LPS ähnelt, wird durch biochemische und strukturelle Hinweise in murinen und menschlichen Zellen unterstützt, dass Paclitaxel an MD2 bindet und TLR4-Oligomerisierung induziert. Die Fähigkeit für strukturell unterschiedliche Moleküle wie Opioide oder Paclitaxel, an MD-2 zu binden, bestätigt die Vorstellung, dass keine strukturelle Ähnlichkeit mit LPS erforderlich ist, um mit TLR4/MD-2-Signalgebungskomplexen zu interagieren.
Funktionell trägt TLR4 im DRG zur paclitaxelinduzierten peripheren Neuropathie bei, indem es TRPV1+ Neuronen sensitiviert. Cisplatin, eine platinbasierte Chemotherapie, ist ebenfalls klinisch mit CIPN assoziiert, und das Ausmaß und die Dauer der durch Cisplatin-Behandlung verursachten mechanischen Allodynie wurden bei Mäusen reduziert. Dies deutet auf teilweise überlappende, aber unklare entzündliche Signalwege hin, die zur Allodynie beitragen. Diese Daten legen nahe, dass TLR-Komplexe eindeutige therapeutische Ziele für CIPN darstellen könnten, was die Morbidität und Mortalität von Krebs durch Dosisreduktion oder Absetzen der Chemotherapie bei anhaltenden Schmerzen verringern könnte.
TLR4
Die Rolle von TLR4 (Toll-like Rezeptor 4) bei persistierenden Schmerzen zeigt eine wachsende Evidenz für die Bedeutung dieses Rezeptors bei entzündlichen Reaktionen. Diese sind mit der Pathologie von chronischen Schmerzen verbunden sind. Verschiedene Studien, sowohl an präklinischen Modellen als auch an klinischen Proben, haben Veränderungen in der Expression von TLR4 nachgewiesen. Insbesondere im Rückenmark, als Reaktion auf Verletzungen oder Entzündungen. Die Blockierung von TLR4 oder die Verwendung von TLR4-Antagonisten hat sich als wirksam bei der Reduzierung von Schmerzen erwiesen. Sowohl bei neuropathischen als auch bei entzündlichen Schmerzen. Darüber hinaus deutet die Untersuchung von potenziellen TLR4-Liganden darauf hin, dass endogene Moleküle wie HSP60, HSP90, HMGB1, Tenascin-C und Galectin-3 an der TLR4-vermittelten Schmerzmodulation beteiligt sein könnten. Diese Ergebnisse tragen zum Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen bei chronischen Schmerzsyndromen bei. Sie könnten potenzielle therapeutische Ziele für die Behandlung dieser Zustände bieten.
Der Hauptligand für TLR4 ist Lipopolysaccharid (LPS), ein Bestandteil der äußeren Membran von Gram-negativen Bakterien. Die Interaktion von LPS mit TLR4 erfordert mehrere Zubehörproteine und einen Korezeptor, die gemeinsam die Aktivierung von TLR4 und die Initiierung von Signaltransduktionskaskaden ermöglichen. Diese Signalkaskaden führen zur Produktion von proinflammatorischen Zytokinen und anderen Immunmediatoren. TLR4 ist einzigartig unter den TLRs, da es sowohl über den MyD88-abhängigen als auch den TRIF-abhängigen Signalweg signalisieren kann. Im Nervensystem ist TLR4 auf verschiedenen Zellen exprimiert, darunter Mikroglia, Astrozyten und sensorische Neuronen, und spielt eine Rolle bei der Regulation von Schmerzempfindungen. Die Aktivierung von TLR4 kann direkte und indirekte neurotoxische Effekte haben, die zur Entstehung von Schmerzempfindlichkeit beitragen können. Gliazellen, insbesondere Mikroglia, sind entscheidend für die TLR4-vermittelte Toxizität und Entzündung, die mit pathologischen Schmerzen verbunden ist.
TLR2
kann mit anderen TLRs wie TLR1 oder TLR6 dimerisieren, was die Vielfalt der erkannten Liganden erhöht. Strukturelle Untersuchungen haben gezeigt, dass TLR2 verschiedene Lipopeptide erkennen kann, indem es Heterodimere mit TLR1 oder TLR6 bildet. Die Aktivierung von TLR2 führt zur Initiation von intrazellulären Signaltransduktionskaskaden, hauptsächlich über den MyD88-abhängigen Weg. TLR2 wird hauptsächlich auf Mikroglia und anderen Makrophagen im peripheren und zentralen Nervensystem exprimiert, kann aber auch auf anderen Zelltypen, wie Astrozyten, Oligodendrozyten und Neuronen, vorkommen.
Präklinische Studien zeigen, dass TLR2 zur Entstehung von anhaltenden Schmerzen durch neuroinflammatorische Mechanismen beitragen kann. Die Aktivierung von TLR2 führt zu einer verstärkten Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen und zur Aktivierung von Gliazellen, was mit der Entwicklung von neuropathischen Schmerzen verbunden ist. Untersuchungen an TLR2-defizienten Mäusen zeigen eine verminderte Schmerzempfindlichkeit und reduzierte Entzündungsreaktionen nach Nervenverletzungen. Dies legt nahe, dass TLR2 eine wichtige Rolle bei der Regulation von Schmerzempfindungen spielt und potenziell ein Ziel für die Behandlung von neuropathischen Schmerzen sein könnte.
TLR5
ein Mitglied der Toll-like-Rezeptor-Familie, ist hauptsächlich dafür bekannt, bakterielles Flagellin zu erkennen, ein Protein, das in den Geißeln sowohl von Gram-negativen als auch von Gram-positiven Bakterien vorkommt. Wenn Flagellin an TLR5 bindet, löst dies Rezeptordimerisierung aus, was zur Signalgebung über das Adapterprotein MyD88 führt. Dies wiederum aktiviert NF-κB und erhöht die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen. Obwohl TLR5-Expression in Mikroglia, Astrozyten und sensorischen Neuronen in der Kultur beobachtet wurde, ist ihr Expressionsprofil im Rückenmark in vivo weniger klar.
In Bezug auf seine Rolle bei Schmerzen hat TLR5 im Vergleich zu anderen TLRs weniger Aufmerksamkeit erhalten. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass es an neuropathischen Schmerzen beteiligt sein könnte. Zum Beispiel zeigten Mäuse ohne TLR5 eine verringerte mechanische Allodynie in Modellen der Nervenligatur, was auf eine Rolle von TLR5 bei der Schmerzverarbeitung hinweist. HMGB1, ein endogenes Molekül, wurde als möglicher Ligand für TLR5 vorgeschlagen. Studien haben gezeigt, dass HMGB1 die TLR5-Signalgebung aktivieren kann, was zur Produktion von Entzündungsmediatoren führt. In Tierversuchen induzierte die Injektion von Flagellin oder HMGB1 eine akute Allodynie, die durch einen TLR5-Antagonisten abgeschwächt werden konnte, was darauf hindeutet, dass HMGB1-TLR5-Interaktionen zur Schmerzverstärkung beitragen könnten.
Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um die Rolle von TLR5 bei der Schmerzverarbeitung vollständig zu verstehen. Es ist unklar, ob TLR5-vermittelte Schmerzen gliale oder neuroimmune Signalwege involvieren. Ähnlich wie bei anderen TLRs, oder ob sensorische Neuronen eine Hauptrolle spielen. Darüber hinaus wird die Untersuchung, ob HMGB1-TLR5-Interaktionen bei der sensorischen Verarbeitung in verschiedenen Schmerzmodellen beteiligt sind, wertvolle Einblicke in die potenzielle therapeutische Beeinflussung von TLR5 zur Schmerzkontrolle liefern.
Zusammenfassend
lässt sich sagen, dass das komplexe Zusammenspiel von Schmerz und Entzündung die Bedeutung des Verständnisses ihrer Wechselwirkung bei chronischen Erkrankungen unterstreicht. Dies kann eine neue Perspektive für die Behandlung von chronischen Schmerzen bedeuten. Toll-like Rezeptoren (TLRs) haben sich als entscheidende Akteure sowohl in der Entwicklung als auch in der Aufrechterhaltung von anhaltenden Schmerzen herauskristallisiert. Obwohl ihr spezifischer Beitrag je nach ihrer Struktur und zellulären Lokalisation erheblich variieren kann. Es wird entscheidend sein, sich eingehender mit den unterschiedlichen Rollen jedes TLRs in der Schmerzwahrnehmung auseinanderzusetzen. Zu klären ist, wie ihre Expression auf Gliazellen oder Neuronen die Schmerzverarbeitung unterschiedlich beeinflusst.
Obwohl bedeutende Fortschritte bei der Aufdeckung der Signalmechanismen von TLRs bei der Schmerzübertragung erzielt wurden, bleibt die Umsetzung dieser präklinischen Erkenntnisse in wirksame Therapien eine Herausforderung. Dennoch bieten grundlegende Erkenntnisse darüber, wie TLRs und die angeborene Immunsignalgebung zur Pathogenese von chronischen Schmerzen beitragen, eine vielversprechende Möglichkeit für innovative Schmerztherapiestrategien. Anstatt ausschließlich neuronale Wege anzugehen, wächst das Interesse an der Bewältigung der neuroinflammatorischen Komponenten, die chronische Schmerzzustände untermauern.
Die fortlaufende Erforschung der spezifischen Beiträge einzelner TLRs zum Schmerzerleben birgt großes Potenzial. Durch die Entschlüsselung der Komplexität der TLR-vermittelten Schmerzsignalgebung können wir uns auf zielgerichtetere und wirksamere therapeutische Interventionen für die Betroffenen von anhaltenden Schmerzen hinbewegen.
