Zuverlässigkeit der konditionierten Schmerzmodulation – Eine Metaanalyse

Einleitung

Endogene Schmerzmodulation umfasst verschiedene Mechanismen des zentralen Nervensystems, die Schmerzen reduzieren oder verstärken können. Eine Methode zur Bewertung der endogenen Schmerzhemmung beim Menschen ist die konditionierte Schmerzmodulation (CPM). Der CPM-Mechanismus basiert auf dem Prinzip „Schmerz hemmt Schmerz“, bei dem ein Testschmerzreiz (TS) durch einen konditionierenden Schmerzreiz (CS) entweder während oder kurz nach dessen Anwendung reduziert wird. Das Ausmaß dieser Schmerzhemmung wird als CPM-Magnitude bezeichnet und üblicherweise als positiver CPM-Wert dargestellt.

Der CPM-Mechanismus wurde in mehreren klinischen Studien untersucht, um die Schmerzhemmung zu bewerten. Es gibt Hinweise darauf, dass eine ineffiziente Schmerzhemmung die Entwicklung chronischer Schmerzen begünstigt. Patienten mit verschiedenen Schmerzsyndromen zeigen oft eine weniger effiziente CPM-Wirkung im Vergleich zu gesunden Personen. Es wurde vorgeschlagen, den CPM-Test als Biomarker zu verwenden, um Personen mit einem hohen Risiko für die Entwicklung chronischer Schmerzen zu identifizieren. Eine schlechte präoperative endogene Analgesie erhöht die Wahrscheinlichkeit, nach einer Operation anhaltende Schmerzen zu entwickeln. Der CPM-Test wurde auch vorgeschlagen, um die Reaktion auf Behandlungen vorherzusagen, die die endogene Schmerzhemmung modulieren, was die personalisierte präventive Behandlung verbessern könnte.

Eine wichtige Voraussetzung für die Anwendung von CPM ist deren Zuverlässigkeit. Frühere Studien zeigten eine Spannweite von schlechter bis exzellenter Zuverlässigkeit. Um die Zuverlässigkeit des CPM-Tests zu verbessern, wurden verschiedene Kombinationen von TS und CS, unterschiedliche anatomische Stellen und Stimulusintensitäten untersucht. Bislang hat nur ein systematischer Review die CPM-Zuverlässigkeit qualitativ analysiert. Seit der Veröffentlichung dieses Reviews hat sich die Anzahl zusätzlicher Studien zur CPM-Zuverlässigkeit fast verdoppelt, was eine aktualisierte Analyse rechtfertigt.

Die vorliegende systematische Überprüfung und Meta-Analyse zielt darauf ab, die Zuverlässigkeit von CPM innerhalb einer Sitzung (intra-session) und zwischen verschiedenen Sitzungen (inter-session) sowohl bei gesunden Personen als auch bei chronischen Schmerzpatienten zu bewerten. Außerdem wurde die Zuverlässigkeit nach Geschlecht und Alter analysiert.

Ergebnisse

Auswahl der Studien

Die Suche ergab 40.406 Artikel. Nach dem Entfernen von Duplikaten, der Überprüfung von Titeln und Abstracts und dem Ausschluss von nicht CPM-bezogenen Artikeln blieben 656 Artikel für eine weitere Überprüfung übrig. Studien, die CPM nur einmal bewerteten oder keine Zuverlässigkeitsschätzungen für CPM berichteten, wurden ausgeschlossen, wodurch 26 Artikel für eine vollständige Textüberprüfung ausgewählt wurden. Von diesen waren 25 Artikel geeignet.

Zuverlässigkeit

Die Schätzungen für TS und CPM wurden in vier Kategorien der Intra-Class-Korrelation (ICC) eingeteilt: exzellent, gut, fair und schlecht, für die Inter- und Intrareliabilität bei gesunden Personen und Patienten.

Teststimulus (TS) Reliabilität

Insgesamt berichteten 19 Studien 85 ICC-Schätzungen für die TS-Reliabilität, die von 0,15 bis 0,96 reichten. Die Mehrheit war exzellent (74%), gefolgt von gut (14%), fair (7%) und schlecht (5%).

Meta-Analyse:

• Die Intratesterreliabilität war exzellent bei elektrischem, IP und Druckstimulus in gesunden Probanden.
• Die Intertesterreliabilität war exzellent bei Druckstimulus sowohl in gesunden Probanden als auch in Patienten.

Konditionierte Schmerzmodulation (CPM) Reliabilität

Insgesamt berichteten 25 Studien 94 ICC-Schätzungen für die CPM-Zuverlässigkeit, die von -0,45 bis 0,94 reichten. Die Schätzungen wurden als exzellent (11%), gut (18%), fair (32%) und schlecht (39%) klassifiziert.

Meta-Analyse:

• Die Intratesterreliabilität war gut bei Druck und IP als Stimulus in gesunden Probanden.
• Die Intertesterreliabilität war fair bei IP, Druck und Hitze als Stimulus in gesunden Probanden.

Geschlecht und Alter

• Geschlecht: Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass CPM bei Frauen zuverlässiger ist als bei Männern.
• Alter: CPM ist in jüngeren Gruppen zuverlässiger als in älteren Gruppen.

Bias-Bewertung

COSMIN-ROB-Checkliste: Die meisten Studien wurden als unzureichend bewertet, hauptsächlich aufgrund fehlender Berichte über den Kappa-Koeffizienten.

QACMRR-Bewertungsform: Alle Studien erhielten eine insgesamt positive Bewertung, vier als ausgezeichnet und 21 als sehr gut.

Diskussion

Diese Meta-Analyse zeigte, dass die Zuverlässigkeit des Conditioned Pain Modulation (CPM) Effekts stark variiert, wobei die Zuverlässigkeit von schlecht bis exzellent reicht. Zufällige Fehler aufgrund kleiner Stichprobengrößen könnten eine Erklärung für die Variabilität sein. Trotz intensiver Forschung und Empfehlungen von Experten zur Standardisierung der Methodik fehlt es der CPM-Testmethode immer noch an Einheitlichkeit, was möglicherweise zur Variabilität der Zuverlässigkeit beiträgt. Inkonsistente Zuverlässigkeitsbefunde könnten auch auf unterschiedliche Maße zur Berichterstattung der Ergebnisse zurückzuführen sein, wie verschiedene Maße zur Angabe der absoluten Zuverlässigkeit.

Mehrere Faktoren beeinflussen den CPM-Effekt, einige davon sind nicht modifizierbar, wie Alter und Geschlecht, andere sind modifizierbar, wie die CPM-Testmethodik. Die Intertesterreliabilität war schlechter als die Intratesterreliabilität. Die schlechte Intertesterreliabilität könnte nicht nur auf methodische Einschränkungen und zufällige Fehler zurückzuführen sein, sondern auch auf zeitliche Variabilität in der endogenen Hemmung, die möglicherweise ein dynamischer Prozess und kein stabiler Zustand ist. Dies ist ein wesentlicher Punkt, der in zukünftigen mechanistischen Studien untersucht werden sollte. Beispielsweise könnten Längsschnittstudien den Zusammenhang zwischen CPM und Gehirnbildgebungsmaßnahmen der endogenen Schmerzmodulation untersuchen, um zu prüfen, ob Veränderungen im CPM über die Zeit mit Veränderungen in den endogenen Modulationsprozessen des Gehirns verbunden sind.

Obwohl nur vier Studien Patienten einbezogen, war die Gesamtzahl der Teilnehmer akzeptabel (n=396); eine Studie umfasste 190 Patienten. Der Cold Pressor Test (CPT) war der am häufigsten verwendete konditionierende Stimulus (CS). Die Testzuverlässigkeit reichte von schlecht bis mäßig bei Temperaturen zwischen 0 und 10 °C, während sie bei 12 °C gut war. Dies stimmt mit der Empfehlung von Kennedy et al. überein, die eine Temperatur zwischen 8 und 12 °C vorschlagen. Diese Temperaturen sind ausreichend, um einen CPM-Effekt zu induzieren und werden von den Teilnehmern, insbesondere chronischen Schmerzpatienten, gut toleriert. Niedrigere Temperaturen könnten dazu führen, dass Teilnehmer das Testprotokoll verletzen, z.B. durch frühzeitiges Herausziehen ihrer Hand aus dem eiskalten Wasser.

Stelle der Reizapplikation

Wenige Studien untersuchten verschiedene getestete Stellen für TS und CS, während andere nur eine einzelne Stelle untersuchten. Es scheint, dass der Abstand zwischen TS- und CS-Stellen ein einflussreicher Faktor für die Testzuverlässigkeit sein kann. Besonders wenn beide Reize kontralateral an derselben Stelle oder ein Segment voneinander entfernt angewendet wurden, reichte ihre Zuverlässigkeit von mäßig bis exzellent. Andererseits war die Zuverlässigkeit im Allgemeinen schlecht bis mäßig, wenn TS und CS an weit voneinander entfernten Stellen angewendet wurden. Zum Beispiel berichtete Oono et al. über die beste Zuverlässigkeit, wenn beide Reize an Hand und Unterarm bzw. Oberarm und Unterarm angewendet wurden, während die Tests weniger zuverlässig waren, wenn sie am Kopf und Unterarm oder Kopf und Unterschenkel angewendet wurden.

Imia et al. und Graven-Nelson et al. fanden eine bessere Zuverlässigkeit, wenn beide Reize am Unterschenkel angewendet wurden. Ferner schien der Test weniger zuverlässig zu sein, wenn er an der Seite des Gesichts und der Hand angewendet wurde.

Wahl des Reizes

Die meisten Schätzungen der Intra-Class-Korrelationen (ICC) für TS waren exzellent, aber dies war nicht mit der CPM-Zuverlässigkeit verbunden. Die Wahl des TS und CS Typs kann die Testzuverlässigkeit beeinflussen. Der CPT wurde als einer der effizientesten Reize zur Induktion des CPM vorgeschlagen, insbesondere in Kombination mit Druck als TS. Imai et al. und Graven-Nielsen et al. bewerteten mehrere Kombinationen von TS und CS. Unter allen zeigte der IP die höchste Intertesterreliabilität , wenn er als TS und CS verwendet wurde oder wenn er mit CPT als CS kombiniert wurde. Die Ergebnisse von Studien, die einen TS verwendeten, stimmten mit den Ergebnissen von Imai et al. und Graven-Nielsen et al. überein. Der IP als TS zeigte eine exzellente Inter- und Intratesterreliabilität, ebenso wie der Druck als TS in Kombination mit entweder CPT oder IP als CS.

Unsere Meta-Analyse bestätigte, dass Druck- und IP-Reize die zuverlässigsten CPM-Tests ergaben, wenn sie als TS und CS verwendet wurden oder wenn sie mit CPT als CS kombiniert wurden.

Zuverlässigkeit nach Geschlecht und Alter

Die Testzuverlässigkeit war in den meisten

Studien bei Frauen etwas besser als bei Männern, während einige Studien keinen Unterschied zwischen den Geschlechtern berichteten. Bei Frauen berichteten Wilson et al. über eine schlechte CPM-Stabilität, d.h. CPM-Schwankungen, während der follikulären und lutealen Phasen des Menstruationszyklus, aber es wurden keine Daten bezüglich der ovulatorischen Phase berichtet. Der CPM-Effekt wurde während der follikulären und lutealen Phasen als weniger effizient im Vergleich zur ovulatorischen Phase beschrieben. Die Geschlechtsvariabilität in der CPM-Zuverlässigkeit könnte auf mehrere Faktoren zurückzuführen sein. Es könnte geschlechtsspezifische Unterschiede in der zentralen Schmerzverarbeitung widerspiegeln. Diese Erklärung wurde auch von anderen vorgeschlagen; Frauen weisen während der Aktivität opioidergischer Systeme eine geringere Bindungsaktivität an μ-Opioidrezeptoren auf als Männer. Ein weiterer Faktor, der die Variabilität verursacht haben könnte, ist die Erwartung. Bjorkedal et al. schlugen vor, dass die Erwartung den CPM-Effekt beeinflussen kann, da Informationen über den CPM-Effekt Frauen, aber nicht Männer, beeinflussten.

Eine Studie berichtete, dass der Test bei jüngeren Personen zuverlässiger war. Ähnlich wie der Einfluss des Geschlechts auf die Zuverlässigkeit, kamen zahlreiche Studien zu dem Schluss, dass der CPM-Effekt bei jüngeren Personen effizienter ist, da ältere Erwachsene weniger Hemmung bei Kältestimulation zeigten.

Bewertung des Verzerrungsrisikos

Das COSMIN-Risikobewertungstool (ROB) bewertet die methodische Qualität von Studien zur Zuverlässigkeit und Messfehlern aller Arten von Ergebnismessinstrumenten. Wir verwendeten die erweiterte Version 1.0 des COSMIN-ROB für PROM vom Dezember 2020. Alle Studien wurden vor diesem Datum veröffentlicht, die neueste im November 2020. Alle Studien erzielten in mehreren Punkten sehr gute und angemessene Bewertungen. Allerdings erzielten 96% nur eine unzureichende Bewertung bei Punkt 9, was bedeutet, dass die Kappa-Berechnung von den meisten Studien nicht berichtet wurde. Cohens Kappa-Koeffizient wird verwendet, um die Intra- und Intertesterreliabilität zu messen und berücksichtigt die Möglichkeit, dass die Übereinstimmung zufällig auftritt. Der Kappa-Koeffizient wurde nur in einer Studie berichtet. Da das Bewertungssystem dieser speziellen Checkliste die schlechteste Bewertung als Gesamtnote für jede Studie berücksichtigt, wurden alle Studien, die keine Kappa-Berechnung berichteten, insgesamt als unzureichend bewertet.

Verblindung

Ein weiteres identifiziertes Problem war das Verblinden. Das Verblinden von Teilnehmern oder Prüfern in klinischen Studien ist ein wichtiges methodisches Verfahren, und es sollte eine gewisse Verzerrung aufgrund des Fehlens von Verblindung erwartet werden. Die Kenntnis der Fachleute über die Ergebnisse oder Werte anderer Messungen (Punkt 4 und 5) wurde unzureichend berichtet. Das Verblinden wurde nur in zwei Studien berichtet. In der Studie von Bossman et al. waren die Prüfer gegenseitig verblindet. Kennedy et al. berichteten über verschiedene Formen der Verblindung: Prüfer, die gegenüber den Ergebnissen anderer Prüfer verblindet waren, Prüfer, die gegenüber ihren früheren Ergebnissen verblindet waren, Prüfer, die gegenüber klinischen Informationen über den Probanden verblindet waren, und Hinweise, die nicht Teil des Studiendesigns waren.

Alle Studien hatten eine ausgezeichnete oder gute Gesamtbewertung für QACMRR, aber es wurden zwei Mängel identifiziert. Erstens wurde die Stichprobengrößenberechnung (Punkt 5) unzureichend berichtet; sie wurde nur in neun Studien berücksichtigt. Ein Beispiel, dem gefolgt werden könnte, ist die Stichprobengrößenberechnung von Biurrun-Manresa et al., die auf zwei Parametern basierte: dem Nachweis eines signifikanten CPM-Effekts und der Zuverlässigkeit dieses Effekts über die Zeit. Darüber hinaus wurde eine angemessene Schätzgenauigkeit des statistischen Fehlers, wie der Standardmessfehler (SEM) (Punkt 11), nur in acht Studien berichtet. Dies zeigt, wie viel Variabilität im Test durch Messfehler verursacht wird und welchen Einfluss dies auf individuelle Ergebnisse hat. Diese Erkenntnis unterstreicht die Bedeutung der Berichterstattung über die absolute Zuverlässigkeitsmessung für den CPM-Test.

Foto von Foto von Andrea Piacquadio: https://www.pexels.com/de-de/foto/foto-der-frau-die-im-krankenhausbett-liegt-3769151/